MOLÉCULA ‘QUEMAGRASAS’ TIENE IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

La obesidad afecta a más del 40 por ciento de los adultos en los Estados Unidos y al 13 por ciento de la población mundial. Con la obesidad viene una variedad de otras enfermedades interconectadas, incluidas la enfermedad cardiovascular, la diabetes y la enfermedad del hígado graso, lo que hace que la enfermedad sea una de las más difíciles y cruciales de tratar.

“La obesidad es el mayor problema de salud en los Estados Unidos. Pero es difícil para las personas perder peso y no recuperarlo; seguir una dieta puede ser muy difícil. Por lo tanto, un enfoque farmacológico o un medicamento podrían ayudar y sería beneficioso para toda la sociedad “, dijo Webster Santos, profesor de química y miembro de la Facultad Cliff y Agnes Lilly de Drug Discovery en la Facultad de Ciencias de Virginia Tech.

Santos y sus colegas han identificado recientemente un pequeño desacoplador mitocondrial, llamado BAM15, que disminuye la masa de grasa corporal de los ratones sin afectar la ingesta de alimentos y la masa muscular o aumentar la temperatura corporal. Además, la molécula disminuye la resistencia a la insulina y tiene efectos beneficiosos sobre el estrés oxidativo y la inflamación.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications el 14 de mayo de 2020, son prometedores para el futuro tratamiento y prevención de la obesidad, la diabetes y especialmente la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), un tipo de enfermedad del hígado graso que se caracteriza por inflamación y acumulación de grasa en el hígado. . En los próximos años, se espera que la afección se convierta en la principal causa de trasplantes de hígado en los Estados Unidos.

Las mitocondrias se conocen comúnmente como las potencias de la célula. El orgánulo genera ATP, una molécula que sirve como la moneda energética de la célula, que impulsa el movimiento del cuerpo y otros procesos biológicos que ayudan a nuestro cuerpo a funcionar correctamente.

Para producir ATP, los nutrientes deben quemarse y debe establecerse una fuerza motriz de protones (PMF) dentro de las mitocondrias. El PMF se genera a partir de un gradiente de protones, donde hay una mayor concentración de protones fuera de la membrana interna y una menor concentración de protones en la matriz, o el espacio dentro de la membrana interna. La célula crea ATP cada vez que los protones pasan a través de una enzima llamada ATP sintasa, que está incrustada en la membrana. Por lo tanto, la oxidación de nutrientes, o la quema de nutrientes, se combina con la síntesis de ATP.

“Entonces, cualquier cosa que disminuya el PMF tiene el potencial de aumentar la respiración. Los desacopladores mitocondriales son moléculas pequeñas que van a las mitocondrias para ayudar a las células a respirar más. Efectivamente, cambian el metabolismo en la célula para que quememos más calorías sin hacer ningún ejercicio, “dijo Santos, un miembro afiliado del Instituto de Ciencias de la Vida Fralin y el Centro Tecnológico de Virginia para el Descubrimiento de Drogas.

Los desacopladores mitocondriales transportan protones a la matriz sin pasar por la ATP sintasa, que elimina el PMF. Para restablecer el gradiente, los protones deben exportarse fuera de la matriz mitocondrial. Como resultado, la celda comienza a quemar combustible a niveles superiores a los necesarios.

Sabiendo que estas moléculas pueden cambiar el metabolismo de una célula, los investigadores querían asegurarse de que el medicamento alcanzara sus objetivos deseados y que, sobre todo, fuera seguro. A través de una serie de estudios en ratones, los investigadores descubrieron que BAM15 no es tóxico, ni siquiera en dosis altas, ni afecta el centro de saciedad en el cerebro, que le dice a nuestro cuerpo si tenemos hambre o estamos llenos.

En el pasado, muchas drogas anti-grasas le decían a su cuerpo que dejara de comer. Pero como resultado, los pacientes se recuperarían y comerían más. En los estudios con ratones BAM15, los animales comieron la misma cantidad que el grupo de control, y aún así perdieron masa grasa.

Otro efecto secundario de desacopladores mitocondriales anteriores fue el aumento de la temperatura corporal. Usando una sonda rectal, los investigadores midieron la temperatura corporal de los ratones alimentados con BAM15. No encontraron cambios en la temperatura corporal.

Pero surge un problema relacionado con la vida media de BAM15. La vida media, o el período de tiempo que un medicamento sigue siendo efectivo, es relativamente corto en el modelo de ratón. Para la dosificación oral en humanos, la vida media óptima es mucho más larga.

A pesar de que BAM15 tiene un gran potencial en los modelos de ratón, el medicamento no necesariamente tendrá éxito en humanos, al menos no esta misma molécula exacta.

“Estamos buscando esencialmente el mismo tipo de molécula, pero necesita permanecer en el cuerpo por más tiempo para tener un efecto. Estamos modificando la estructura química del compuesto. Hasta ahora, hemos creado varios cientos de moléculas relacionadas con esto “, dijo Santos.

El penúltimo objetivo del laboratorio de Santos es hacer la transición del tratamiento anti-grasa de modelos animales a un tratamiento para NASH en humanos. El laboratorio ha utilizado sus mejores compuestos en modelos animales de NASH, que han demostrado ser efectivos como compuestos anti-NASH en ratones.

Trabajando junto a Santos está Kyle Hoehn, profesor asistente de farmacología de la Universidad de Virginia y profesor asociado de biotecnología y ciencias biomoleculares en la Universidad de Nueva Gales del Sur en Australia. Hoehn es un experto en fisiología metabólica que se encarga de realizar los estudios en animales. Santos y Hoehn han estado colaborando durante varios años e incluso fundaron una compañía de biotecnología juntos.

Cofundada por Santos y Hoehn en 2017, Continuum Biosciences tiene como objetivo mejorar las formas en que nuestros cuerpos queman combustible y luchar contra la capacidad de nuestros cuerpos de almacenar el exceso de nutrientes a medida que envejecemos. Estos prometedores compuestos de tratamiento NASH tienen licencia de su compañía y están patentados por Virginia Tech.

La compañía está buscando usar desacopladores mitocondriales para algo más que la obesidad y la NASH. Las moléculas también tienen un efecto anti-oxígeno único que puede minimizar la acumulación de especies reactivas de oxígeno, o estrés oxidativo, en nuestros cuerpos, lo que finalmente resulta en neurodegeneración y envejecimiento.

“Si solo minimizas el envejecimiento, podrías minimizar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Todas estas enfermedades reactivas relacionadas con especies de oxígeno o relacionadas con la inflamación podrían beneficiarse de los desacopladores mitocondriales. Por lo tanto, podríamos ver que esto se dirige de esa manera”, dijo. Santos