ALGUNOS MICROBIOS PUEDEN DESPERTAR VIRUS LATENTES Y MODIFICAR EL ADN DE LAS CELULAS

Este despertar viral desencadena infecciones en toda regla que destruyen las células portadoras del virus, el laboratorio de la investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, Emily Balskus, publicó por primera vez como preimpresión en bioRxiv y más tarde en la revista Nature el 23 de febrero de 2022. Una molécula críptica llamada colibactina puede despertar a los virus asesinos de su sueño.

Los microbios a menudo generan compuestos nocivos para atacarse entre sí dentro de los cuartos estrechos del intestino. Pero entre estas armas químicas, la colibactina parece inusual, dice Balskus, biólogo químico de la Universidad de Harvard. “No mata directamente a los organismos objetivo, que es lo que normalmente pensamos que las toxinas bacterianas hacen dentro de las comunidades microbianas”. En cambio, la colibactina modifica las células microbianas de esa manera, activando virus latentes y letales escondidos en los genomas de algunas bacterias.

Los seres humanos han buscado durante mucho tiempo los potentes compuestos que producen los microbios. “Sabemos mucho sobre sus propiedades químicas, las purificamos en el laboratorio y las usamos como medicina, incluidos los antibióticos”, dice Breck Duerkop, quien estudia los virus bacterianos en la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado.

Pero por qué las bacterias producen estos compuestos y qué efectos tienen en los organismos vecinos son preguntas abiertas, dice Duerkop, que no participó en esta investigación. Él llama a los equipos de Balskus nuevo trabajo “un paso en la dirección correcta”.

Los científicos han sabido durante años que la colibactina puede causar estragos en las células humanas. La investigación de Balskus y muchos otros ha demostrado que el compuesto daña el ADN, lo que puede conducir al cáncer colorrectal. Pero establecer una conexión entre este compuesto y la enfermedad resultó particularmente formidable.

En 2006, un equipo francés informó que las células de mamíferos que se encontraron con la bacteria intestinal E. coli sufrieron daños fatales en su ADN. Los investigadores vincularon este daño a un grupo de genes de E. coli que codifican la maquinaria para construir una molécula compleja. Apodada colibactina, la molécula era extraordinariamente difícil de estudiar. Después de muchos intentos, los investigadores simplemente no pudieron aislarlo de la E. coli que lo fabricaba.

La colibactina es uno de los muchos compuestos efímeros que los científicos sospechan que producen los microbios. Al igual que las partículas invisibles de materia oscura en el espacio, esta “materia oscura química” requiere medios creativos para estudiar. Como parte de su exploración de la química microbiana del intestino, Balskus utiliza enfoques indirectos para examinar estas moléculas elusivas.

En los últimos 10 años, su equipo ha sondeado la colibactina mediante el estudio de la maquinaria microbiana que la fabrica. Ella y sus colegas han reconstruido la estructura de la colibactina y han determinado que daña el ADN al formar conexiones errantes dentro de la doble hélice.

Basándose en este trabajo, los científicos de otros lugares descubrieron un vínculo definitivo con el cáncer: las huellas dactilares distintivas de la molécula aparecen en genes conocidos por impulsar el crecimiento del tumor colorrectal.

Un papel para los virus

El estudio más reciente de colibactina de Balskus comenzó con otra enfermedad: COVID-19. Al igual que muchos otros laboratorios, el suyo tuvo que reorganizar las cosas para reducir el contacto físico entre los investigadores. Como parte de la reorganización, el postdoc Justin Silpe y el estudiante graduado Joel Wong terminaron trabajando cerca el uno del otro por primera vez. Sus conversaciones los llevaron a ellos y a Balskus a preguntarse cómo la colibactina afectaba a otros microbios en un intestino abarrotado.

Al principio, descubrieron que exponer las bacterias productoras de colibactina a los no productores tenía poco efecto, lo que sugiere que, por sí sola, la molécula no es particularmente mortal. Silpe y Wong no estaban seguros de si la colibactina, una molécula grande e inestable, podría incluso ingresar a las células bacterianas para dañar su ADN. Luego se preguntaron si un tercero, virus que infectan bacterias, podría estar involucrado. Apenas más que trozos de información genética, estos virus pueden deslizarse en el ADN de las bacterias y estar tranquilamente a la espera. Luego, una vez desencadenados, causan una infección que hace estallar la célula como una mina terrestre.

Cuando los investigadores cultivaron productores de colibactina junto con bacterias portadoras de tales virus latentes, vieron aumentar el número de partículas virales y disminuir el crecimiento de muchas bacterias que contienen virus. Eso sugirió que la molécula provocó un aumento en las infecciones activas que matan las células. De hecho, la colibactina entra en las bacterias y daña el ADN, mostró el equipo. Ese daño suena una campana de despertar celular que despierta a los virus.

Muchos microbios parecían equipados para protegerse contra la colibactina. El laboratorio de Balskus identificó un gen de resistencia que codifica una proteína que neutraliza el compuesto en una amplia variedad de bacterias.

Aunque la colibactina claramente tiene un lado peligroso, puede servir como algo más que un arma letal, dice Balskus. Por ejemplo, tanto el daño en el ADN como los virus despiertos también pueden inducir cambios genéticos, en lugar de la muerte, en las bacterias vecinas, lo que podría beneficiar a los productores de colibactina.

Los descubrimientos del equipo de Balskus sugieren que el cáncer puede ser un daño colateral causado por cualquier otra cosa que las bacterias productoras de colibactina estén haciendo. “Siempre sospechamos que las bacterias fabricaban esta toxina para atacar a otras bacterias de alguna manera”, dice. “No tenía sentido desde una perspectiva evolutiva que lo adquirieran para apuntar a las células humanas”.

A continuación, Balskus planea investigar cómo el compuesto altera la comunidad de microbios en el intestino, cuáles desaparecen y cuáles prosperan después de la exposición al compuesto. “La clave para prevenir el cáncer puede ser comprender los efectos que la colibactina tiene en la comunidad de microbios y cómo se controla su producción”, dice.