LAS CÉLULAS MADRE CEREBRALES TRASPLANTADAS SOBREVIVEN SIN FÁRMACOS ANTIRRECHAZO
En experimentos en ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han desarrollado una forma de trasplantar con éxito ciertas células cerebrales protectoras sin la necesidad de medicamentos antirrechazo de por vida
En experimentos en ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han desarrollado una forma de trasplantar con éxito ciertas células cerebrales protectoras sin la necesidad de medicamentos antirrechazo de por vida.
Un informe sobre la investigación, publicado el 16 de septiembre en la revista Brain , detalla el nuevo enfoque, que evade selectivamente la respuesta inmune contra las células extrañas, permitiendo que las células trasplantadas sobrevivan, prosperen y protejan el tejido cerebral mucho después de suspender los medicamentos inmunosupresores.
La capacidad de trasplantar con éxito células sanas en el cerebro sin la necesidad de medicamentos antirrechazo convencionales podría avanzar en la búsqueda de terapias que ayuden a los niños nacidos con una clase rara pero devastadora de enfermedades genéticas en las que la mielina, la capa protectora alrededor de las neuronas que les ayuda enviar mensajes, no se forma normalmente. Aproximadamente 1 de cada 100,000 niños nacidos en los EE. UU. Tendrá una de estas enfermedades, como la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Este trastorno se caracteriza por la falta de hitos en el desarrollo de los bebés, como sentarse y caminar, tener espasmos musculares involuntarios y experimentar potencialmente una parálisis parcial de los brazos y las piernas, todo causado por una mutación genética en los genes que forman la mielina.
“Debido a que estas afecciones se inician por una mutación que causa disfunción en un tipo de célula, presentan un buen objetivo para las terapias celulares, que implican el trasplante de células sanas o células diseñadas para no tener una condición para hacerse cargo de las células enfermas, dañadas o faltantes. “, dice Piotr Walczak, MD, Ph.D., profesor asociado de radiología y ciencias radiológicas en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Un obstáculo importante para nuestra capacidad de reemplazar estas células defectuosas es el sistema inmunitario de los mamíferos. El sistema inmunitario funciona mediante la identificación rápida de los tejidos “propios” o “ajenos”, y montando ataques para destruir invasores ajenos o “extraños”. Si bien es beneficioso cuando se dirige a bacterias o virus, es un obstáculo importante para los órganos, tejidos o células trasplantados, que también se señalan para su destrucción. Los medicamentos tradicionales contra el rechazo que reducen el sistema inmunitario de manera amplia y no específica con frecuencia funcionan para defenderse del rechazo de tejidos, pero dejan a los pacientes vulnerables a la infección y otros efectos secundarios. Los pacientes deben permanecer con estos medicamentos indefinidamente.
En un intento por detener la respuesta inmune sin los efectos secundarios, el equipo de medicina de Johns Hopkins buscó formas de manipular las células T, la fuerza de lucha contra las infecciones de élite del sistema que ataca a los invasores extranjeros.
Específicamente, Walczak y su equipo se centraron en la serie de las llamadas “señales coestimuladoras” que las células T deben encontrar para comenzar un ataque.
“Estas señales están en su lugar para ayudar a asegurar que estas células del sistema inmunitario no se vuelvan rebeldes, atacando los tejidos sanos del cuerpo”, dice Gerald Brandacher, MD, profesor de cirugía plástica y reconstructiva y director científico del Laboratorio de Investigación de Alotransplante de Compuesto Vascularizado en el Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y coautora de este estudio.
La idea, dice, era explotar las tendencias naturales de estas señales coestimuladoras como un medio de entrenar al sistema inmunitario para que eventualmente acepte las células trasplantadas como “propias” permanentemente.
Para hacer eso, los investigadores utilizaron dos anticuerpos, CTLA4-Ig y anti-CD154, que evitan que las células T comiencen un ataque cuando encuentran partículas extrañas al unirse a la superficie de las células T, bloqueando esencialmente la señal de “ir”. Esta combinación se ha utilizado previamente con éxito para bloquear el rechazo de los trasplantes de órganos sólidos en animales, pero aún no se han realizado pruebas de trasplantes de células para reparar la mielina en el cerebro, dice Walczak.
En un conjunto clave de experimentos, Walczak y su equipo inyectaron cerebros de ratón con las células gliales protectoras que producen la vaina de mielina que rodea las neuronas. Estas células específicas fueron diseñadas genéticamente para brillar para que los investigadores pudieran vigilarlas.
Luego, los investigadores trasplantaron las células gliales en tres tipos de ratones: ratones diseñados genéticamente para no formar las células gliales que crean la vaina de mielina, los ratones normales y los ratones criados para que no puedan montar una respuesta inmune.
Luego, los investigadores usaron los anticuerpos para bloquear una respuesta inmune, deteniendo el tratamiento después de seis días.
Cada día, los investigadores utilizaron una cámara especializada que podía detectar las células brillantes y capturar imágenes de los cerebros de los ratones, buscando la presencia o ausencia relativa de las células gliales trasplantadas. Las células trasplantadas en ratones de control que no recibieron el tratamiento con anticuerpos inmediatamente comenzaron a desaparecer, y su brillo ya no fue detectado por la cámara el día 21.
Los ratones que recibieron el tratamiento con anticuerpos mantuvieron niveles significativos de células gliales trasplantadas durante más de 203 días, lo que demuestra que las células T del ratón no los mataron incluso en ausencia de tratamiento.
“El hecho de que quedara un resplandor nos mostró que las células habían sobrevivido al trasplante, incluso mucho después de suspender el tratamiento”, dice Shen Li, MD, autor principal del estudio. “Interpretamos este resultado como un éxito al bloquear selectivamente las células T del sistema inmunitario para que no maten a las células trasplantadas”.
El siguiente paso fue ver si las células gliales trasplantadas sobrevivieron lo suficientemente bien como para hacer lo que las células gliales normalmente hacen en el cerebro: crear la vaina de mielina. Para hacer esto, los investigadores buscaron diferencias estructurales clave entre los cerebros de ratones con células gliales prósperas y los que no, utilizando imágenes de resonancia magnética. En las imágenes, los investigadores vieron que las células de los animales tratados estaban poblando las partes apropiadas del cerebro.
Sus resultados confirmaron que las células trasplantadas podían prosperar y asumir su función normal de proteger las neuronas en el cerebro.
Walczak advirtió que estos resultados son preliminares. Pudieron entregar estas células y les permitieron prosperar en una porción localizada del cerebro del ratón.En el futuro, esperan combinar sus hallazgos con estudios sobre métodos de entrega de células al cerebro para ayudar a reparar el cerebro de manera más global.
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